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Tamarit, LAutor o CoautorVayá, IAutor o CoautorMiranda, MaAutor (correspondencia)Andreu, IAutor (correspondencia)

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28 de octubre de 2024
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Artículo
Sí

Cellular photo(geno)toxicity of gefitinib after biotransformation

Publicado en: Frontiers in pharmacology. 14 1208075- - 2023-01-01 14(), DOI: 10.3389/fphar.2023.1208075

Autores:

El Ouardi, Meryem; Tamarit-Mayo, Lorena; Vayá Pérez, Ignacio; Miranda, Miguel A.; Andreu, Inmaculada
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Afiliaciones

Hosp Univ & Politecn La Fe, Unidad Mixta Invest UPV IIS La Fe - Autor o Coautor

Resumen

Gefitinib (GFT) is a selective epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor clinically used for the treatment of patients with non-small cell lung cancer. Bioactivation by mainly Phase I hepatic metabolism leads to chemically reactive metabolites such as O-Demethyl gefitinib (DMT-GFT), 4-Defluoro-4-hydroxy gefitinib (DF-GFT), and O-Demorpholinopropyl gefitinib (DMOR-GFT), which display an enhanced UV-light absorption. In this context, the aim of the present study is to investigate the capability of gefitinib metabolites to induce photosensitivity disorders and to elucidate the involved mechanisms. According to the neutral red uptake (NRU) phototoxicity test, only DF-GFT metabolite can be considered non-phototoxic to cells with a photoirritation factor (PIF) close to 1. Moreover, DMOR-GFT is markedly more phototoxic than the parent drug (PIF = 48), whereas DMT-GFT is much less phototoxic (PIF = 7). Using the thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) method as an indicator of lipid photoperoxidation, only DMOR-GFT has demonstrated the ability to photosensitize this process, resulting in a significant amount of TBARS (similar to ketoprofen, which was used as the positive control). Protein photooxidation monitored by 2,4-dinitrophenylhydrazine (DNPH) derivatization method is mainly mediated by GFT and, to a lesser extent, by DMOR-GFT; in contrast, protein oxidation associated with DMT-GFT is nearly negligible. Interestingly, the damage to cellular DNA as revealed by the comet assay, indicates that DMT-GFT has the highest photogenotoxic potential; moreover, the DNA damage induced by this metabolite is hardly repaired by the cells after a time recovery of 18 h. This could ultimately result in mutagenic and carcinogenic effects. These results could aid oncologists when prescribing TKIs to cancer patients and, thus, establish the conditions of use and recommend photoprotection guidelines.
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Palabras clave

4 defluoro 4 hydroxygefitinibAnticancer drugArticleAssayCarcinogenicityCell deathCell dnaCell viabilityCellsChlorpromazineComet assayControlled studyCytotoxicityDemorpholinopropylgefitinibDna damageDrug metaboliteDrug transformationErlotinibGefitinibGenotoxicityHacat cell lineHumanHuman cellIc50In vitro studyIn-vitroKeratinocyteKetoprofenLipid peroxidationMetabolismMutagenicityNorgefitinibPhotodamage to biomoleculesPhotosensitivityPhotosensitizationPhotosensitized reactionPhototoxicityThiobarbituric acid reactive substanceTyrosine kinaseTyrosine kinase inhibitorUltraviolet a radiationUnclassified drug

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

Independientemente del impacto esperado determinado por el canal de difusión, es importante destacar el impacto real observado de la propia aportación.

Según las diferentes agencias de indexación, el número de citas acumuladas por esta publicación hasta la fecha 2026-04-04:

  • WoS: 3
  • Scopus: 3
  • Europe PMC: 2
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Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2026-04-04:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 10.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 10 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 2.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 3 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.
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Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (El Ouardi, M) y Último Autor (Andreu Ros, María Inmaculada).

los autores responsables de establecer las labores de correspondencia han sido Marín García, Mª Luisa y Andreu Ros, María Inmaculada.

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Reconocimientos ligados al ítem

This research was funded by the MICINN (Grant PID2020-115010RB-I00 funded by MCIN/AEI/10.13039/501100011033, RYC-2015-17737 and FPU predoctoral fellowship for ME.).
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