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2 de junio de 2025
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Prospective evaluation of CYP19A1-mediated aromatase inhibitors for ER+ breast cancers by ultra-high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry supported by in silico methods

Publicado en: Results in Chemistry. 16 102355- - 2025-07-01 16(), DOI: 10.1016/j.rechem.2025.102355

Autores:

Gumede, NJ; Bisetty, K; Escuder-Gilabert, L; Medina-Hernandez, MJ; Sagrado, S
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Afiliaciones

Durban Univ Technol, Dept Chem, POB 1334, ZA-4000 Durban, South Africa - Autor o Coautor
Univ Valencia, Fac Farm, Dept Quim Analit, Avda Vicent Andres Estelles,S-N, E-46100 Burjassot, Valencia, Spain - Autor o Coautor
Univ Valencia, Univ Politecn Valencia, Inst Interuniv Invest Reconocimiento Mol & Desarro, Avda Vicent Andres Estelles,S-N, E-46100 Burjassot, Valencia, Spain - Autor o Coautor
Walter Sisulu Univ, Fac Nat Sci, Dept Chem & Phys Sci, Private Bag X01, ZA-5011 Mthatha, South Africa - Autor o Coautor
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Resumen

Human aromatase (CYP19A1) is a membrane-associated microsomal cytochrome P450 enzyme that is responsible for facilitating the conversion of androgens into estrogens. Aromatase inhibitors (AIs) are widely utilized in the management of breast cancer, and the CYP19A1 aromatase is acknowledged as a validated target for therapeutic intervention in estrogen receptor positive (ER+) breast cancer. In this study, we assessed the efficacy of 13 compounds in inhibiting CYP19A1-mediated aromatization using ultra-high-performance liquid chromatography tandem mass spectroscopy (UHPLC-MS/MS). Compound 12 emerged as the most potent inhibitor, with an IC50 of 3.5 mu M. A selectivity assay involving the CYP17A1 enzyme and five major CYP450 isoforms further demonstrated that compound 12 exhibited significant selectivity for CYP19A1. This finding suggests that compound 12 could be considered a potential lead for subsequent hit-to-lead optimization, offering a novel scaffold compared with other compounds currently in various stages of clinical development. Additionally, molecular docking analyses were conducted on the compound 12-CYP19A1 complex, both with and without the imposition of metal constraints. Docking with metal constraints validated the binding network, revealing strong hydrogen bonds with ASP309, MET374, and a metal ligand coordination between the heme iron atom of CYP19A1 and compound 12. We have performed Structure Activity Relationship (SAR) studies on compound 12, however the results cannot be disclosed for now since they are patent pending. Thus, the current work can be considered as a prospective study.
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Palabras clave

Accurate dockingBindingBreast cancerCytochrome-p450DesignEr + breast canceFlexibilityGenerationGlideMechanismPredictioProtein

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Results in Chemistry debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2025, se encontraba en la posición 84/239, consiguiendo con ello situarse como revista Q2 (Segundo Cuartil), en la categoría Chemistry, Multidisciplinary. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada en el Cuartil Q2 para la agencia Scopus (SJR) en la categoría Chemistry (Miscellaneous).

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Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2026-04-03:

  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 3 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

    Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

    • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.
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    Análisis de liderazgo de los autores institucionales

    Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: South African Republic.

    Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Último Autor (Sagrado, S).

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    Reconocimientos ligados al ítem

    This research work was supported financially in part by the National Research Foundation of South Africa under the Black Academics advancement programme (UID: 112151) . This work was also made possible through funding by the Research Capacity Development Initiative-South African Medical Research Council (RCDI-SAMRC) . The content hereof is the sole responsibility of the authors and does not necessarily represent the official views of NRF and SAMRC. The authors would like to acknowledge the Centre for High Performance Computing for allowing access to their resources for molecular modeling. Authors would also like to thank Xenogesis and Enamine Ltd. for performing bioanalytical experiments, custom synthesis of the compounds, as outsourced services, respectively.
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