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Navarro-González, CarmenAutor o Coautor

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7 de agosto de 2025
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The MELAS mutation m.3243A > G promotes reactivation of fetal cardiac genes and an epithelial-mesenchymal transition-like program via dysregulation of miRNAs

Publicado en: BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE. 1864 (9): 3022-3037 - 2018-09-01 1864(9), DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.06.014

Autores:

Meseguer, Salvador; Panadero, Joaquin; Navarro-Gonzalez, Carmen; Villarroya, Magda; Boutoual, Rachid; Pietro Comi, Giacomo; Armengod, M -Eugenia
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Afiliaciones

CIPF, RNA Modificat & Mitochondrial Dis Lab, Carrer Eduardo Primo Yufera 3, Valencia 46012, Spain - Autor o Coautor
Ctr Invest Biomed Red Enfermedades Raras CIBERER, Node 721, Madrid 28029, Spain - Autor o Coautor
Inst Invest Sanitaria La Fe, Unidad Genom, Ave Fernando Abril Martorell,106 Torre A 7a, Valencia 46026, Spain - Autor o Coautor
Univ Milan, Osped Maggiore Policlin, IRCCS Fdn Ca Granda, Dino Ferrari Ctr,Dept Pathophysiol & Transplantat, Via F Sforza 35, I-20122 Milan, Italy - Autor o Coautor
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Resumen

The pathomechanisms underlying oxidative phosphorylation (OXPHOS) diseases are not well-understood, but they involve maladaptive changes in mitochondria-nucleus communication. Many studies on the mitochondria nucleus cross-talk triggered by mitochondrial dysfunction have focused on the role played by regulatory proteins, while the participation of miRNAs remains poorly explored. MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) is mostly caused by mutation m.3243A > G in mitochondrial tRNA(Leu(UUR))) gene. Adverse cardiac and neurological events are the commonest causes of early death in m.3243A > G patients. Notably, the incidence of major clinical features associated with this mutation has been correlated to the level of m.3243A > G mutant mitochondrial DNA (heteroplasmy) in skeletal muscle. In this work, we used a transmitochondrial cybrid model of MELAS (100% m.3243A > G mutant mitochondrial DNA) to investigate the participation of miRNAs in the mitochondria-nucleus cross-talk associated with OXPHOS dysfunction. High-throughput analysis of small-RNA-Seq data indicated that expression of 246 miRNAs was significantly altered in MELAS cybrids. Validation of selected miRNAs, including miR-4775 and miR-218-5p, in patient muscle samples revealed miRNAs whose expression declined with high levels of mutant heteroplasmy. We show that miR-218-5p and miR-4775 are direct regulators of fetal cardiac genes such as NODAL, RHOA, ISL1 and RXRB, which are up-regulated in MELAS cybrids and in patient muscle samples with heteroplasmy above 60%. Our data clearly indicate that TGF-beta superfamily signaling and an epithelial-mesenchymal transition-like program are activated in MELAS cybrids, and suggest that down-regulation of miRNAs regulating fetal cardiac genes is a risk marker of heart failure in patients with OXPHOS diseases.
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Palabras clave

Binding-proteinsCell line, tumorClinical spectrumDatasets as topicDna, mitochondrialDown-regulationEpithelial-mesenchymal transitionGene expression regulation, developmentalHearHeartHeart failureHeteroplasmyHigh-throughput nucleotide sequencingHuman-diseasesHumansHypertrophic cardiomyopathyMelas syndromeMicrornasMir-218-5pMir-477Mir-4775MitochondriaMitochondrial-dna mutationsMt-tl1 trna, humanMuscle, skeletalMutationMyocardiumOxidative phosphorylationOxphos diseasesRetinoic acidRna, transfer, leuSequence analysis, rnaSignal transductionSmad pathwaysSmall gtpasesStem-cellsTgf-betaTgf-beta superfamily proteinsUp-regulation

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2018, se encontraba en la posición 13/73, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Biophysics.

Independientemente del impacto esperado determinado por el canal de difusión, es importante destacar el impacto real observado de la propia aportación.

Según las diferentes agencias de indexación, el número de citas acumuladas por esta publicación hasta la fecha 2026-04-03:

  • WoS: 13
  • Europe PMC: 10
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Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2026-04-03:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 43.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 43 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 1.
  • El número de menciones en la red social Facebook: 1 (Altmetric).
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 2 (Altmetric).
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Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: Italy.

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Reconocimientos ligados al ítem

This work has been supported by grant BFU2014-58673-P from the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness to M.-E.A.
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