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This research was funded by RTI2018-093539-B-I00 (MICIU/FEDER, UE). Laura Marquez-Cantudo thanks Universidad San Pablo CEU and Banco Santander for a Young Researcher contract. Part of the equipment used in this work was co-funded by the Generalitat Valenciana and European Regional Development Fund (FEDER) funds (PO FEDER of Comunitat Valenciana 2014-2020) and Community of Madrid (S2017/BMD-3864). This project received funding from the European Union's Horizon 2020 research and innovation program under the Marie-Sklodowska-Curie grant agreement number DUALITY 746225.

Análisis de autorías institucional

Nicolau-Sanus, MaríaAutor o Coautor

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Artículo

Design and Synthesis of Water-Soluble and Potent MMP-13 Inhibitors with Activity in Human Osteosarcoma Cells

Publicado en:International Journal Of Molecular Sciences. 22 (18): 9976- - 2021-09-01 22(18), DOI: 10.3390/ijms22189976

Autores: Zapico, Jose Maria; Acosta, Lourdes; Pastor, Miryam; Rangasamy, Loganathan; Marquez-Cantudo, Laura; Coderch, Claire; Ortin, Irene; Nicolau-Sanus, Maria; Puchades-Carrasco, Leonor; Pineda-Lucena, Antonio; Majali-Martinez, Alejandro; Ramos, Pilar; de Pascual-Teresa, Beatriz; Ramos, Ana

Afiliaciones

CEU Univ, Univ San Pablo CEU, Fac Farm, Dept Quim & Bioquim, Alcorcon 28925, Spain - Autor o Coautor
Inst Invest Sanitaria La Fe, Drug Discovery Unit, Valencia 46026, Spain - Autor o Coautor
Med Univ Graz, Dept Obstet & Gynecol, A-8036 Graz, Austria - Autor o Coautor
Univ Navarra, Mol Therapeut Program, Ctr Invest Med Aplicada, Pamplona 31008, Spain - Autor o Coautor
Vellore Inst Technol VIT, Ctr Biomat Cellular & Mol Theranost CBCMT, Vellore 632014, Tamil Nadu, India - Autor o Coautor
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Resumen

Osteoarthritis is a degenerative disease, often resulting in chronic joint pain and commonly affecting elderly people. Current treatments with anti-inflammatory drugs are palliative, making the discovery of new treatments necessary. The inhibition of matrix metalloproteinase MMP-13 is a validated strategy to prevent the progression of this common joint disorder. We recently described polybrominated benzotriazole derivatives with nanomolar inhibitory activity and a promising selectivity profile against this collagenase. In this work, we have extended the study in order to explore the influence of bromine atoms and the nature of the S1 ' heterocyclic interacting moiety on the solubility/selectivity balance of this type of compound. Drug target interactions have been assessed through a combination of molecular modeling studies and NMR experiments. Compound 9a has been identified as a water-soluble and highly potent inhibitor with activity in MG-63 human osteosarcoma cells.

Palabras clave

metalloproteinasesmmp-13 inhibitorsmolecular modelingorganic synthesisrmn2 [4 [4 [2 (2h benzo[d][1-3]triazol 2 yl)ethyl] 1h 1,2,3 triazol 1 yl]phenylsulfonamido] 3 phenylpropanoic acid2 [4 [4 [2 (2h benzo[d][1-3]triazol 2 yl)ethyl] 1h 1,2,3 triazol 1 yl]phenylsulfonamido] n hydroxy 3 phenylpropanamide2 [4 [4 [2 (perbromo 2h benzo[d][1-3]triazol 2 yl)ethyl] 1h 1,2,3 triazol 1 yl]phenylsulfonamido] 3 phenylpropanoic acid2 [[4 [4 [2 (1,3 dioxoisoindolin 2 yl)ethyl] 1h 1,2,3 triazol 1 yl]phenyl]sulfonamido] n hydroxy 3 phenylpropanamide2 [[4 [4 [2 (5 bromo 1,3 dioxoisoindolin 2 yl)ethyl] 1h 1,2,3 triazol 1 yl]phenyl]sulfonamido] n hydroxy 3 phenylpropanamide2 [[4 [4 [2 (5,6 dibromo 1,3 dioxoisoindolin 2 yl)ethyl] 1h 1,2,3 triazol 1 yl]phenyl]sulfonamido] n hydroxy 3 phenylpropanamide4 [[4 [4 [2 (2h benzo[d][1-3]triazol 2 yl)ethyl] 1h 1,2,3 triazol 1 yl]phenyl]sulfonyl] n hydroxytetrahydro 2h pyran 4 carboxamideAccurate dockingAgedArticleBenzotriazole derivativeBromineCell line, tumorChemistryClick chemistryCollagenase 3Collagenase inhibitorCollagenase-3Controlled studyDiscoveryDrug designDrug selectivityDrug solubilityDrug synthesisDrug targetingEnzyme activityEnzyme inhibitionGelatinase aGelatinase bGlideHighly potentHumanHuman cellHumansIc50Inhibitory concentration 50Interstitial collagenaseMacrophage elastaseMagnetic resonance spectroscopyMatrilysinMatrix metalloproteinase 13Matrix metalloproteinase 14Matrix metalloproteinase inhibitorMatrix metalloproteinase inhibitorsMatrix metalloproteinase-13MetabolismMetalloproteinasesMg-63 cell lineMmp-13 inhibitorsModels, molecularMolecular modelMolecular modelingN hydroxy 2 [[4 [4 [2 (5 methyl 1,3 dioxoisoindolin 2 yl)ethyl] 1h 1,2,3 triazol 1 yl]phenyl]sulfonamido] 3 phenylpropanamideN hydroxy 3 phenyl 2 [[4 [4 [2 (4,5,6,7 tetrabromo 1,3 dioxoisoindolin 2 yl)ethyl] 1h 1,2,3 triazol 1 yl]phenyl]sulfonamido]propenamideNeutrophil collagenaseNuclear magnetic resonanceNuclear magnetic resonance spectroscopyOr-ganic synthesisOrganic synthesisOsteoarthritisOsteosarcomaPathologyPhthalimide derivativeRelevanceRheumatoid-arthritisRmnSelectivitySolubilityStromelysinStromelysin 2SynthesisTumor cell lineUnclassified drugWaterWater solubility

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista International Journal Of Molecular Sciences debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2021, se encontraba en la posición 69/297, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Biochemistry & Molecular Biology.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir del Field Citation Ratio (FCR) de la fuente Dimensions, arroja un valor de: 1.25, lo que indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: Dimensions Jun 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-06-30, el siguiente número de citas:

  • WoS: 8
  • Scopus: 10
  • Europe PMC: 4
  • Google Scholar: 9

Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-06-30:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 31.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 31 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 4.95.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 8 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.

Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: Austria; India.